胰腺(pancreas)作为一个内外分泌腺体,广泛参与消化和代谢平衡。内分泌胰岛(islets)主要负责分泌胰高血糖素和胰岛素,以控制血糖水平;而外分泌腺则通过胰腺导管(duct)和腺泡(acini)构成,存储和释放消化酶,协助消化蛋白质、淀粉和脂肪等营养物质。在临床和医学研究中,构建合理的胰腺模型一直是一个重要而复杂的课题。传统的胰腺活检方法容易引起并发症,手术标本的病理特征又往往局限于特定情况,使得正常胰腺组织的生理数据难以获取。此外,基于啮齿动物的体内模型培养耗时且成本高昂,2D培养模型则缺乏细胞极性和细胞间相互作用等必要特性。
相比之下,类器官作为一种通过细胞自组织形成的3D细胞集合体,成功地模拟了来源组织的原始结构与功能,成为胰腺研究的重要平台。通过对胰腺导管腺癌类器官的研究,科学家们深化了对胰腺疾病的理解,并探讨了新的治疗方向。胰腺的发育过程中,由内皮层前肠上皮的两个不同区域形成,并受到中胚层动态信号的调控,这使得胰腺细胞具有多种来源和高度异质性。长期以来,胰腺的复杂分子发育机制导致从干细胞获取胰腺类器官存在困难,但随着研究的深入,这些问题逐步得到了解决。
例如,瑞士洛桑联邦理工学院的团队首次成功培养出具有三系(腺泡、导管和内分泌)分化潜力的自组织3D结构,他们发现来自间充质的成纤维细胞生长因子10(FGF10)显著帮助胰腺祖细胞的维持与扩增,同时抑制腺泡分化,这在胰腺的体外研究中起到了重要的指导作用。进一步的研究显示,活性Notch及FGF信号通路对胰腺祖细胞的体外扩增至关重要。
FGF家族在胰腺、肺等多个器官的发育中扮演着重要角色,尤其在胰腺类器官的形成中,FGF10的作用尤为显著。尽管胎儿来源的胰腺祖细胞在研究中取得了进展,但其获取的困难与伦理问题仍然是制约发展的因素。因此,成人胰腺的再生能力和丰富的组织干细胞来源,使得从成人来源的胰腺类器官的研究颇具潜力。
随着研究的深入,WNT、Notch、TGF-β和Hedgehog等信号通路的调控,使科学家们得以从人胚胎干细胞(hESC)衍生出具有腺泡和导管结构的胰腺上皮类器官。这些进展为胰腺发育及疾病机制提供了新的视角,并使我们对胰腺癌等恶性肿瘤的理解愈加深刻。
胰腺癌,尤其是胰腺导管腺癌(PDAC),在临床上因诊断晚、治疗效果差而成为最致命的恶性肿瘤之一。通过构建正常及PDAC小鼠及人胰腺组织的类器官模型,研究人员能够探讨肿瘤的特征并评估新的治疗策略。同时,从人类正常胰腺导管分离获得的类器官也为病理研究提供了有价值的平台。
类器官不仅具有更高的生理相关性,而且在药物疗效预测和耐药性评估中展现了重要的应用价值,尤其在胰腺癌的研究中,患者来源的类器官(PDO)为个体化治疗提供了新的可能性。强有力的研究显示,PDO能够在动态追踪评估药物反应方面发挥重要作用,同时允许大规模多组学分析,以揭示被用于预测药物反应的分子标志物。
最重要的是,胰腺类器官的研究不仅限于恶性肿瘤的探讨,也为理解良性疾病及胰腺功能提供了新的见解。尽管目前已经取得了一系列成果,尊龙凯时在胰腺类器官的研究和开发方面也不断发力,希望能为生物医学领域带来更多突破。未来的方向不仅包括简化胰腺类器官的培养过程,提高其效率,同时还需整合更为全面的生理特性,以推动相关研究的深入发展。