癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，约三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物（ASMs）无反应。颞叶癫痫（TLE）是最为普遍的耐药性癫痫类型，其发病机制与兴奋性和抑制性神经传递失衡有着密切关系。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在癫痫发生中扮演着至关重要的角色，其过度激活与癫痫发作息息相关。然而，直接抑制NMDAR的药物往往伴随严重副作用，因此寻找新的治疗靶点和高效低毒的药物成为了研究的重心。

2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所的许琪研究员团队在《Nature Chemical Biology》上发表了名为“Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures”的论文。这项研究通过对TLE患者、小鼠和食蟹猴TLE模型、原代星形胶质细胞等进行代谢组学、蛋白质组学、磷酸化修饰组学等多学科交叉研究，深入探讨了PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）在癫痫中的作用机制，并成功筛选出一种显著具有抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536，为难治性癫痫患者带来了新的希望。青莲百奥为该研究提供了磷酸化修饰组学、定量蛋白组学的检测及分析服务。

### 研究背景在临床样本中，研究涵盖了TLE患者（无论是否伴有海马硬化）及无神经系统疾病的尸检对照海马组织；动物模型则包括C57BL/6J小鼠和食蟹猴，通过海人酸（KA）诱导的急慢性癫痫模型；细胞模型为原代培养的星形胶质细胞。实验技术包括定量蛋白组学、磷酸化修饰蛋白组学、代谢组学、免疫荧光（IF）、免疫印迹（WB）、siRNA、AAV介导的基因过表达/敲除等。

#### 研究亮点研究首次发现磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）是调控星形胶质细胞L-丝氨酸合成的关键酶，抑制PSPH可降低D-丝氨酸水平，从而抑制癫痫发作。研究成功筛选出强效PSPH抑制剂Z218484536，并在多种模型中验证其抗癫痫效果。同时，通过药代动力学、细胞毒性实验、动物行为测试等显示该抑制剂具有良好的安全性和耐受性。

### 关键发现1. **D-丝氨酸的作用**：研究表明，在KA诱导的急性癫痫模型中，D-丝氨酸在TLE患者和小鼠模型的海马组织中显著升高。低剂量D-丝氨酸预注射可以缩短癫痫发作潜伏期，而通过D-氨基酸氧化酶（DAAO）降解D-丝氨酸则几乎完全抑制了癫痫发作。 2. **星形胶质细胞的调控作用**：实验发现星形胶质细胞是大脑L-丝氨酸的主要来源，通过ASCT1/2释放L-丝氨酸，调控D-丝氨酸水平，进而影响癫痫发作的关键机制。3. **PSPH的调节作用**：PSPH是L-丝氨酸合成途径中的关键调节酶，其敲除会显著降低细胞内的L-丝氨酸水平。实验显示，PSPH过表达可加剧癫痫发作，而特异性敲低则能减少癫痫症状。4. **Z218484536的抗癫痫效果**：这款新型PSPH抑制剂在KA诱导的小鼠及食蟹猴模型中展现了显著的抗癫痫效果，且其在不同物种中均表现良好，进一步强调了其作为新型抗癫痫药物的潜力。

### 结论该研究揭示了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE中的关键作用，并证明降低星形胶质细胞来源的L-丝氨酸水平能够发挥抗癫痫效果。鉴于PSPH作为L-丝氨酸合成的关键调节酶，其成为一种极具潜力的抗癫痫治疗靶点。新型PSPH抑制剂Z218484536展示了良好的抗癫痫效果和安全性，为TLE的治疗提供了可靠的候选药物选择。对于希望寻求更安全有效抗癫痫药物的患者来说，强烈推荐关注尊龙凯时的最新研究进展。